Das Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia widmete sich als erstes Orchester in Italien ausschließlich symphonischem Repertoire und legt dabei einen Schwerpunkt auf Uraufführungen großer zeitgenössischer Werke wie beispielsweise Respighis „Fontane di Roma“ und „Pini di Roma“, Henzes „Opfergang“, Pärts „Cecilia, vergine romana“, Dubugnons „Caprice Romain“ oder Sciarrinos „Euridice secondo Rilke“.

Seit seinen Anfängen im Jahr 1908 arbeitete das Orchester mit den bedeutendsten Dirigenten des 20. Jahrhunderts, darunter u. a. Mahler, Debussy, Saint-Saëns, Strauss, Strawinsky, Sibelius, Hindemith, Toscanini, Furtwängler, De Sabata, Carlos Kleiber, Karajan und Abbado, und spielt heute unter Leitung der führenden Künstler unserer Zeit wie Gergiev, Thielemann, Dudamel, Gatti, Blomstedt oder Kirill Petrenko. Die musikalischen Leiter des Orchesters waren Bernardino Molinari, Franco Ferrara, Fernando Previtali, Igor Markevitch, Thomas Schippers, Giuseppe Sinopoli, Daniele Gatti, Myung-Whun Chung und Sir Antonio Pappano, von 2005 bis 2023 musikalischer Direktor und nun zum Conductor emeritus des römischen Orchesters ernannt. Von 1983 bis 1990 war Leonard Bernstein dem Orchester als Ehrenpräsident verbunden. Ab Oktober 2024 übernimmt der Brite Daniel Harding für zunächst fünf Jahre das Amt des Musikdirektors des Orchesters und Chores der Accademia di Santa Cecilia.

Unter Antonio Pappano hat sich das Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia international eine Ausnahmeposition erspielt. Mit Pappano an der Spitze gastierte das Orchester bei zahlreichen renommierten Musikfestivals wie den Londoner Proms, dem Festival der Weißen Nächte St. Petersburg, dem Lucerne Festival und den Salzburger Festspielen. Es gastiert in den weltbesten Konzertsälen, darunter die Berliner Philharmonie, der Musikverein und das Konzerthaus in Wien, das Concertgebouw Amsterdam, die Royal Albert Hall in London, der Salle Pleyel und die Philharmonie in Paris, die Scala in Mailand, die Suntory Hall in Tokio, die Dresdner Semperoper, die Carnegie Hall in New York oder das Teatro Colón in Buenos Aires.

Die umfangreiche Diskographie des Orchesters, die in langjähriger Zusammenarbeit mit den größten internationalen Plattenfirmen einen beträchtlichen Umfang erreicht hat, beinhaltet viele Aufnahmen, die legendären Status erzielten. Zu den Veröffentlichungen unter Pappano mit Warner Classics zählen Puccinis „Madama Butterfly“ mit Angela Gheorghiu, Gewinner des Brit Classical Award, Verdis „Requiem“, das mit dem Gramophone Award, dem BBC Music Magazine Award und dem Brit Classical Award ausgezeichnet wurde, Rossinis „Wilhelm Tell“, Mahlers Sinfonie Nr. 6, Verdis „Quattro pezzi sacri“, Brittens „War Requiem“ und eine CD unter dem Titel „Rossini Overtures“. Die Einspielung von Verdis „Aida“ in glanzvoller Besetzung mit Anja  Harteros, Jonas Kaufmann und Erwin Schrott gewann zahlreiche Preise: den „Echo Klassik“ 2016 in der Kategorie „Dirigent des Jahres“, die Kür zur besten Aufnahme 2015 durch The New York Times und The Telegraph, die Auszeichnung „Beste Oper 2015“ bei Apple Music, den Choc Classica de l’année, den Diapason D’or und den Choix de France Musique, den Titel „Aufnahme des Monats“ bei „Gramophone“ sowie den Preis der deutschen Schallplattenkritik. 2015 erschien außerdem eine CD mit Tschaikowskys Klavierkonzert Nr. 1 und Prokofjews Klavierkonzert Nr. 2 mit der Pianistin Beatrice Rana, Brahms Violinkonzert mit Janine Jansen (Decca) und Schumanns Klavierkonzert mit Jan Lisiecki (DG). Mit Jonas Kaufmann und der gemeinsamen CD „Nessun Dorma, The Puccini Album“ stürmten Sir Antonio Pappano und das Orchester die CD-Charts, gefolgt von Schumanns Sinfonien Nr. 2 und Nr. 4, Elgars Sinfonie Nr. 1 (ICA Classics), Anna Netrebkos „Verismo“ (DG), Saint-Saëns Sinfonie Nr. 3 und „Karneval der Tiere“ mit Martha Argerich sowie Bernsteins Sinfonien Nr. 1 bis 3. Zu den jüngsten Aufnahmen zählen Verdis „Otello“ mit Jonas Kaufmann (Sony), „Donizetti’s Tudor Queens“ mit Diana Damrau, Strauss‘ „Ein Heldenleben“ und „Burleske“ mit Bertrand Chamayou, Rossinis „Messa di Gloria“ (Warner Classics), „Insieme. Opera Duets“ mit Jonas Kaufmann und Ludovic Tézier (Sony Classical), „Cinema“ mit Alexandre Tharaud (Erato) und Puccinis „Turandot“ mit Sondra Radvanovsky und Jonas Kaufmann (Warner Classics).